がん診断は、大きく２つの工程に分けられる。第一に行われるのが「画像診断」であり、これは体内におけるがんの存在や広がりを調べる検査である。次に、疑わしい病変が発見された場合に、その性質を明らかにするために、組織の一部を採取する「生検」が行われる。しかし、これら従来の診断方法にはいくつかの課題が指摘されている。前者では、腫瘍が1㎝程度の大きさにならないと検出が難しいため、早期発見が困難なこと。後者は患者に身体的負担が伴うため、頻繁な検査や継続的なモニタリングができないことがあげられる。

この2つの課題を解決するために、液体生検（リキッドバイオプシー）の診断における、希少ながん細胞（血中循環腫瘍細胞／CTC)を捉える細胞マイクロアレイ技術を開発したのが東京農工大学 大学院工学研究院 吉野 知子教授である。最近では、直径20 ㎛ほどの極小CTCをゲルで包埋することによって目視できるようにして、単一細胞からDNAやRNAの遺伝子情報を読み取り、個別化医療へ繋げる研究にも取り組んでいる。今回は、CTC を捕獲して回収・検出する仕組みや、そこから派生して取り組んでいる新たな研究について伺った。

希少ながん細胞の遺伝子解析や、がんオルガノイド培養による抗がん剤の効果検証へ展開

Q:研究概要について教えてください。

私たちは、血液中に存在する 「血中循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cell／CTC）」 に着目し、これを医療応用に繋げる技術開発に取り組んでいます。CTCとは、がんの原発巣から血液中に流れ出したがん細胞のことであり、血流に乗って全身を巡り、他の臓器に到達すると新たな転移巣を形成する原因になると考えられています。

CTCはがんの転移に深く関与しているため、がんの進行状況を把握する上で非常に重要な指標とされています。しかし、CTCは血液1mL中にわずか1～100個程度しか存在せず、極めて希少です。そのため、CTCを効率よく捉えることができれば、がんをより早期に発見し、治療方針を決定するための重要な情報を得ることが可能になります。

従来のがんの診断では「画像診断」が主に用いられています。しかし、この方法では腫瘍サイズが約1㎝、すなわち10億個ものがん細胞の塊に成長しならなければ発見が難しく、早期発見には限界がありました。また、組織を採取して調べる「生検」においては、患者の身体に大きな負担がかかるという課題もあります。こうした問題を解決するために、より早期に、かつ負担の少ない方法でがんを検出できる新しい技術が求められています。

その中で、近年特に注目されているのが 「リキッドバイオプシー（液体生検）」 です。これは血液や尿などの体液からがん細胞や遺伝情報を採取し、がんの有無や進行度などを診断する手法です。従来の生検のように組織を採取する必要がないため、患者の身体的な負担を大幅に軽減できるのが大きな特長です。

たとえば、毎月血液を採取し、がん細胞や関連するバイオマーカーの動向を観察することで、治療効果の判定や再発リスクの把握をリアルタイムで行うことが可能になります。これにより、患者一人ひとりに応じた柔軟な治療方針の策定が可能となり、個別化医療における新たなアプローチとして大きな期待が寄せられています。

そこで、希少なCTCを血液中から確実に回収するため、私たちは「マイクロキャビティアレイ（MCA）」という独自技術を開発しました。この技術は、微細な貫通孔を規則的に配列した構造を持ち、血液中の多数の血球細胞（約50億個）の中から、CTCを効率よく分離・回収することを可能にします。

分離の第一段階では、細胞の大きさの違いに着目しました。一般にCTCは、血小板や赤血球、白血球よりも大きいため、このサイズ差を利用し、マイクロサイズのフィルターを使って血球成分のみを下に通過させ、CTCをフィルター表面に残す仕組みです。しかし、一部の白血球はCTCと同等の大きさであるため、それだけでは完全に分離することはできません。

そこで第二段階では、細胞の変形能（柔らかさ）に注目しました。柔軟性の高い白血球は、微細孔を変形して通過できますが、CTCは比較的変形能が低く、フィルター上に留まるため、これによりCTCのみを高精度に回収することができます。

また私たちは、捕獲したCTCが持つDNAやRNAの遺伝子情報を詳細に解析することで、患者ごとのがんの特性を明らかにする取り組みも進めています。その際に活用しているのが、「ジェルベーストセルマニピュレーション（GCM）」という技術です。

この技術では、個々のCTCをゲルで包み込み、可視化・識別しやすくすることが可能です。CTCは直径約20 ㎛と非常に小さく、通常の状態では視認や操作が困難です。そこでゲルで細胞を包み込むことで視認性を高め、マーキングも容易にできるため、解析時における細胞の損失を最小限に抑えることができます。これにより、確実に回収したCTCを次のステップである遺伝子解析へと円滑につなげることが可能になります。

具体的には、CTCに含まれるDNAやRNAを解析することで、がんの遺伝的特徴を把握し、患者に最適な治療法を検討する「個別化医療」への応用が期待されます。たとえば、肺がんの治療においては、がん組織を採取して遺伝子変異の有無を調べ、変異が確認された場合には、特定の分子標的薬を使用するという方法が一般的です。

しかし、がん細胞は治療の過程で性質が変化する可能性があり、治療の途中で新たな遺伝子変異が出現したり、既存の変異が消失したりすることも起こります。そのため、治療の進行に応じてリアルタイムで遺伝子情報を把握することが強く求められています。

こうした課題に対して、私たちの開発した技術は有効な解決策を提供できます。さらに現在は、DNA変異の解析に加えて、RNA発現の解析を通じた「転移メカニズムの解明」にも取り組んでいます。転移を有する患者さんと転移のない患者さんから得られたCTCのRNA発現プロファイルを比較することで、転移に関与するCTCの特徴を明らかにし、がんの進展に関わる分子レベルのメカニズム解明にもつながる可能性があります。

また、私たちは「がんオルガノイド」技術の研究開発も進めています。がんオルガノイドとは、がん細胞を培養して作製される「ミニがん組織モデル」を指します。患者の血液中から回収したCTCをもとに、体外で小さながん組織（がんオルガノイド）を再現することに挑戦しています。このモデルを用いることで、さまざまな抗がん剤を投与し、その効果を個別に検証することが可能となるため、より高精度な治療薬の選定につながることが期待されます。

このように、CTCの捕捉から始まり、ゲル包埋による安定化、DNA・RNA解析、さらにがんオルガノイドを活用した薬剤評価へと展開する一連の技術は、がんの診断から治療方針の決定までをサポートする包括的な個別化医療の基盤を形成しつつあります。

さらに私たちが開発したこのCTC捕捉・解析技術は、がん診断にとどまらず、さまざまな分野への応用可能性を秘めています。例えば、羊水中の胎児細胞を回収して遺伝子情報を解析することで、非侵襲的な出生前診断への展開が考えられます。また、環境分野においては、水中の微生物を捕捉して病原性を解析することで、水質管理や公衆衛生の維持に役立つ技術としての活用も視野に入れています。

Q:この研究における独自性はどんな点にありますか？

私たちの研究の最大の独自性は、希少なCTCを「捉える技術」と、単一細胞の遺伝子情報を取得するために「1個ずつ分離する技術」の双方を一貫して自前で確立している点にあります。まず1つ目の「捉える技術」は、マイクロサイズの特殊フィルターを用いて、血液中にごく少数しか存在しないCTCのみを選択的に回収することができます。

さらに、私たちの研究の革新性は、2つ目の「1個ずつ分離する技術」にあります。回収したCTCを1細胞単位で識別し、目的の細胞だけを取り出す技術は、現段階では他に例のない独自のアプローチです。これは、目に見えないほど小さなCTCをゲルで包み、視認可能な大きさにし、目印をつけるという発想から生まれました。この工程を通じて、1つひとつのCTCをロスなく確保し、DNAやRNAの解析につなげることが可能になります。

現在は、この技術を発展させ、回収した1個の細胞から内部情報を読み取り、細胞ごとのプロファイリングを行う研究を進めています。得られた膨大なデータをAIに学習させることで、将来的には、細胞の形状を解析するだけでDNA変異やRNA発現を予測できる技術の確立を目指しています。

この予測技術が実現できれば、遺伝子分析の工程を大幅に簡略化でき、時間とコストの両面で大きなメリットが得られます。日本国内でリキッドバイオプシーを継続的に活用する場合、高額な費用がかかるのが現状です。しかし、この新たな解析技術を導入すれば、解析スピードの向上と費用の軽減が同時に図られ、より多くの患者さんが恩恵を受けられる未来を描けると考えています。

 Q: 現在の研究にいたるまでの経緯を教えてください。

もともと私は、学部生時代に応用微生物の研究をしており、がん診断とは無縁の研究に取り組んでいました。ところが、博士課程の前後から、世界的に「単一細胞解析」という分野が急速に注目されるようになり、私自身も次第にこの分野に関心を持つようになっていきました。

そんな中、静岡がんセンターの先生方と微生物由来マテリアルに関する共同研究を行う機会があり、そのやりとりのなかで「リキッドバイオプシー」という言葉に出会いました。アメリカではすでに血液からがん細胞を検出する研究が進んでいましたが、日本ではまだその技術が確立されておらず、特に肺がんにおいてはCTCをうまく採取できないという課題がありました。

先ほどもお話したように、肺がんの診断では、肺の病変部から細胞を採取し、顕微鏡で観察して確定診断を行うのが一般的です。しかしこの検査法は、患者さんの身体に非常に大きな負担をかけてしまいます。そこで、この生検に代わる方法として、血液から早期かつ繰り返しがん細胞を検出できる「リキッドバイオプシー」に取り組み始めました。それが2005年頃のことであり、現在の研究の原点になっています。

研究からツールの提供まで一貫して、自分たちでコントロールできる体制を整えていきたい

Q: この研究における課題は何でしょうか？

やはり最大の課題は、がん患者さんの血液中に存在するCTCの“多様性”に関する理解が、現時点では十分に進んでいないことです。CTCとひとくくりにいっても、その中にはすでに死滅しかけている細胞もあれば、転移巣を形成する能力を持った細胞も含まれています。しかし、それぞれの細胞がどういう意味を持つのか、まだ誰も正確には把握できていません。

つまり、どのような基準で細胞一つひとつを識別していくのか、そういった技術が確立されていない点が技術的な課題といえます。これを見極めるためには、技術をさらに洗練させ、“意味のある細胞”を判断できる指標を確立する必要があります。

この課題をクリアして初めて、臨床での信頼性が確保され、医療現場に根づいていくと考えています。加えて、技術の持続的な開発・普及を可能にするためには、産業的な基盤の構築も重要です。これまで私たちは企業と連携して装置開発を進めてきましたが、提携先の企業が買収され、技術開発が中断し、蓄積したノウハウが失われるという経験をしました。このような経験から、今後は研究から実用化までを自らの手で一貫してコントロールできる体制の整備が必要であると感じています。

そのため、将来的な社会実装を見据え、スタートアップの立ち上げも視野に入れています。想定できる製品・サービスとして、たとえば手術後の再発に不安を抱える患者さんに対し、定期的にCTCの動向をモニタリングできるキットの開発や医師向けに手術後の経過観察や治療効果の判定を補助するツールの提供などが挙げられます。いずれの方向に進んだとしても、こうした仕組みが整えば、より早期に、かつより的確な医療判断を支援する技術として、がん診療に大きく貢献できると考えています。

Q:この分野を目指している、学生に伝えたいことはありますか？

私が所属している「生命工学科」には、もともと医療分野に関心があったり、医学部を志望していたりする学生が少なくありません。

そうした背景を持つ学生たちにぜひ伝えたいのは、「医師にならなくても、医療に貢献できる道がある」ということです。特に、工学的なアプローチによって医療技術を開発することで、数千人、数万人という多くの患者さんの助けとなる可能性があります。これは医師とは異なるスケールで社会に貢献できることを意味しています。

また、生命工学や分子生物学といった分野は、物理学や化学に比べて比較的新しい学問であり、未解明の領域が多く残されています。こうした点においても、「今まさに進化し続けている学問」と言えるでしょう。

高校生の中には、生物を「暗記中心で面白みに欠ける」と感じて敬遠する人もいるかもしれません。しかし実際には、自らの手で新たな知見を切り拓くことができる、非常に創造的でやりがいのある領域です。実験や研究を通じて、時には予想を超える発見も得られる――そうした生命工学の醍醐味を、ぜひ多くの学生に体験してほしいと願っています。

Q：企業に期待することはありますか？

私たちはこれまで、企業や医療機関と連携しながら、医療技術の研究開発に取り組んできました。しかし、日本の多くの企業では短期的な収益が重視される傾向が強く、バイオテクノロジーのように研究開発に時間とコストを要する分野では、十分な投資を得ることが難しいのが現状です。

特に、リキッドバイオプシーの分野では、臨床試験や検査の多くが海外の技術に依存している状況にあります。日本国内で採取した血液サンプルを海外の施設に送付し、1件あたり数十万円の費用をかけて解析することも珍しくありません。試験規模が拡大するほど、日本国内から年間数億円規模の資金が海外の企業に流出するという、構造的な課題が存在しています。

こうした背景を踏まえると、臨床試験や検査を日本国内で完結できる体制の整備は、喫緊の課題と言えます。したがって、企業は短期的な利益にとらわれることなく、中長期的な視点から大学や研究機関と連携し、基盤技術を着実に育てていく姿勢が求められます。私たち大学も、こうした取り組みに積極的に関与し、社会に資する技術の実現に貢献していきたいと考えています。

Q：今後の展望について、教えてください。

CTCに関する研究は、世界的にも急速なスピードで進展しています。もともとは欧米を中心に進められていましたが、近年では中国をはじめとするアジア諸国でも研究活動が活発化しており、10年前にはほとんど見られなかった多くの研究者が新たに参入しています。

この背景には、中国などにおける膨大な人口規模やがん患者数の増加、それに伴う政府・企業からの大規模な研究投資があります。こうしたスピード感のある国際的な動向を意識しつつも、私たちは「確かな技術を地道に積み上げていく」という姿勢を大切にし、今後も着実に研究を進めていきたいと考えています。

私たちが重視しているのは、実際の患者さんから得られた血液サンプルを丁寧に解析し、信頼性の高いデータを収集することです。こうした取り組みを通じて、臨床的にも有用な技術として医療現場に還元していくことこそが、研究者としての基本的かつ重要な使命だと思っています。

また、今後の研究展開においては、分野横断的な「連携」の重要性がますます高まっていくと実感しています。医療機関、企業、政府、大学がそれぞれ独立して活動するのではなく、専門性を持ち寄り、協働して成果を創出する体制づくりが不可欠です。

そのような思いから、私自身も医師主導の「リキッドバイオプシー研究会」に早い段階から参加させていただきました。この研究会には、さまざまながん種に関わる臨床医が参加しており、比較的中立的かつオープンに情報交換ができる貴重なネットワークとなっています。私のような工学系研究者の参加はまだ少数ですが、「工学の技術が医療にどう貢献できるか」という視点に対して、多くの医師が関心を寄せてくださっています。その結果、共同研究へと発展するケースも増えてきました。

現在も、医療機関の先生方と連携しながら、CTCに関する技術をより実用的な装置として社会に展開する準備も進めています。同時に、他の優れた工学技術を医療現場に橋渡しする仕組みづくりにも取り組みたいと考えております。

医療と工学では文化や進め方、資金の取り扱いといった面で大きな違いがあるため、相互理解と歩み寄りが欠かせません。工学系の研究者には、医学に関する基礎知識をある程度習得したうえで医療分野に関わる姿勢が求められます。同時に、医療従事者にも新しい技術を柔軟に受け入れるスタンスが求められると考えています。互いに基礎的な理解を深め、それぞれの中核技術を融合させることで、より大きなシナジーを生み出していけることを期待しています。（了）